Яндекс.Метрика

Что такое рестеноз?

В настоящее время эндоваскулярное лечение ишемической болезни сердца является самым перспективным и развивающимся методом. Малотравматичность (проведение процедуры лучевым или бедренным доступом) позволяет быстро и эффективно активизировать пациента, однако основной проблемой данного метода и по сей день остается возобновление стенокардии, обусловленное рестенотическими процессами. Давно известно, что процент рестеноза при использовании баллонной ангиопластики, имплантации непокрытых стентов и имплантации покрытых стентов различен. Несколько отличается и механизм развития рестеноза в этих трех случаях. Рассмотрим их по порядку.

Рестеноз при баллонной ангиопластике. При раздувании баллона в месте стеноза происходит фрагментация атеросклеротической бляшки с последующим внедрением ее элементов через надрывы эндотелиального и среднего слоев в глубокие слои сосудистой стенки. Формирование таких микродиссекций необходимо для эффективной деструкции бляшки, однако, впоследствии наличие таких надрывов может привести к развитию рестеноза. В результате повреждения эндотелия и медии усиливается агрегация тромбоцитов, что приводит к формированию пристеночного тромба в месте раздувания баллона. Доказано, что именно пристеночный тромб является основным триггером в цепи последовательных реакций, приводящих к рестенозу. Сформированный пристеночный тромб является источником экспрессии тромбоцитарного фактора, который в свою очередь запускает процессы пролиферации и миграции гладкомышечных элементов из меди в неоинтиму, которая является клеточной основой рестеноза. Помимо этого, тромбоцитарный фактор стимулирует синтез белков внеклеточного матрикса, в результате которого от­мечается ускоренный рост гипоцеллюлярной грубоволокнистой ткани, содержащей в ос­новном глюкозаминогликаны и различные формы коллагена. Именно белки внеклеточного матрикса составляют наибольший объем измененной неоинтимы. Дополнительный вклад в формирование рестеноза вносит механизм отрицательного ремоделирования стенки артериальных сосудов. После проведенной ангиопластики в течение первых нескольких часов в ответ на растяжение артерии, происходит эластическое спадение ее просвета. Доказано, что раннее эластическое сужение способствует позднему рестенозу, который возникает из-за возвращения диаметра артерии к исходном уровню, имевшегося до проведения процедуры. В некоторых случаях диаметр артерии при перерастяжении ее баллоном впоследствии может даже становиться меньше исходного. Таким образом, можно говорить о трех ведущих механизмах рестеноза при баллонной ангиопластике: миграции и пролиферации гладкомышечных элементов, усилении синтеза белков внеклеточного матрикса и отрицательном ремоделировании.

Рестеноз при имплантации стентов без лекарственного покрытия. Стоит сразу отметить, что при коронарном стентировании процент рестеноза снизился до 10-15% (по данным исследований BENESTENT I и BENESTENT II), против 40-50% при баллонной ангиопластике (в исследования не входили пациенты с сахарным диабетом, бифуркационными стенозами и стенозами, протяженностью более 15мм). Так за счет чего удалось столь значительно снизить этот процент? Установка стента позволила предотвращать последствия микродиссекций в интиме и медии, возникающих при баллонной ангиопластике. Стент формирует мощный каркас, и надорванная интима прочно прилегает к стенке сосуда. Таким образом, устраняется диссекция интимы и медии, а, следовательно, блокируется механизм гладкомышечный пролиферации – агрегация тромбоцитов и формирование пристеночного тромба. Кроме того, каркас стента препятствует отрицательному ремоделированию. Коронарный стент устраняет проблему формирования пристеночного тромба и отрицательного ремоделирования, тем не менее, нахождение инородного тела с металлической поверхностью вызывает выраженную местную воспалительную реакцию, которая и является основным триггером рестеноза при стентировании. Воспалительный процесс инициирует адгезию, миграцию моноцитов и нейтрофилов в ответ на повреждение интимы и разрушение атеросклеротической бляшки. Локальные воспалительные инфильтраты, содержащие моноциты, лимфоциты, эозинофилы и гистиоциты стимулируют пролиферацию гладкомышечных клеток. Далее клеточный механизм формирования рестеноза соответствует механизму формирования рестеноза после баллонной ангиопластики – пролиферация и миграция гладкомышечных элементов в неоинтиму с секрецией белков внеклеточного матрикса. Таким образом, разные пусковые механизмы в процессе развития приводят к общему для обоих вмешательств процессу – гиперплазии неоинтимы, как результату миграции и пролиферации сосудистых гладкомышечных элементов и выработки ими большого количества внеклеточного матрикса. Рестеноз развивается в ответ на повреждение сосудистой стенки, воспаление, активацию и миграцию различных клеточных маркеров воспаления.

Рестеноз при имплантации стентов с лекарственным покрытием. Пролиферативная и экскреторная реакция гладкомышечных элементов сосудистой стенки, вызванная воспалением в ответ на травму и присутствие инородного тела – основная причина рестеноза. Известно, что эндотелиальные клетки обладают антипролиферативной активностью. Сразу же после реэндотелизации на участке повреждения прекращается пролиферация сосудистых гладкомышечных клеток, снижается риск рестеноза. Однако формирование нормального эндотелиального слоя после имплантации требует значительного времени, у человека этот процесс занимает около 3-х месяцев. Снизить пролиферативную активность гладкомышечных клеток, а следовательно и риск рестеноза можно следующими способами: подавить пролиферацию с помощью лекарственных препаратов, ускорить процесс формирования нормального эндотелиального слоя после стентирования, и, наконец, снизить травмируемость сосудистой стенки с помощью снижения металлонасыщенности эндопротеза. Первый путь представлялся наиболее реализуемым и увенчался созданием стентов с антипролиферативным покрытием. Появление таких стентов, бесспорно, ознаменовало новый прорыв в профилактике формирования рестеноза после эндоваскулярного лечения и вывело этот метод лечения больных ИБС на уровень эффективности, сопоставимый с операциями АКШ. В случаях же острого коронарного синдрома ангиопластика со стентированием является наиболее эффективным методом лечения, превосходя успехи тромболитической терапии. Существует несколько видов покрытий стентов. Один из самых изученных - рапамицин (Sirolimus). Рапамицин относится по химическому составу к естественным макроциклическим лактонам, по фармакологическим свойствам является цитостатиком-иммуносупрессором (стент Cypher). Другой широко известный антипролиферативный препарат на сегодняшний день эверолимус – аналог сиролимуса, его действие (иммуносупрессивное и антипролиферативное) также связано с блокированием и выраженным ингибирующим действием на пролиферацию гладкомышечных клеток (стенты Xience, Promus). Многочисленные рандомизированные исследования, изучающие сравнительную эффективность непокрытых стентов и стентов с лекарственным покрытием, доказали радикальное снижение частоты рестеноза в отдаленном периоде при имплантации стентов с лекарственным покрытием. При имплантации стентов с лекарственным покрытием воспалительный компонент проявляется более интенсивно по сравнению с непокрытыми стентами, поскольку лекарственные эндопротезы содержат полимер для постепенного высвобождения лекарственного препарата. Полимер является базисным слоем и резервуаром для активного действующего вещества (рапамицин, эверолимус). Дополнительный внешний тонкий слой полимера, являющийся диффузионным барьером, замедляет высвобождение активного вещества и, тем самым, способствует равномерному распределению концентрации вещества в окружающих тканях в течение длительного времени. Наличие полимера и вызванный этим каскад воспалительных реакций, как правило, блокируется действием лекарственного вещества. Тем не менее, при дополнительных травмирующих воздействиях и нарушениях техники имплантации процессы миграции и пролиферации гладкомышечных клеток могут стать неуправляемыми, что приводит к возникновению рестенозов. Наиболее частые технические факторы, приводящие к возникновению рестенозов: перерастяжение стента с лекарственным покрытием, перелом ребер стента. В обоих случаях происходит разрушение полимера, что ухудшает гомогенное распределение антипролиферативного средства. При неполном раскрытии стент, возможно, не достигает полного соприкосновения с эндотелием, и большое количество лекарственного средства может быть утеряно с током крови. Неоднородное раскрытие стента (наиболее часто встречается при кальцинированном поравжении) также вызывает неоднородное распределение лекарственного вещества. Все перечисленные технические факторы способствуют развитию рестенозов, однако, по многочисленным данным различных рандомизированных исследований (RAVEL, SIRIUS, LONG-DES и др) доказано радикальное снижение частоты рестеноза в отдаленном периоде при имплантации стентов с лекарственным покрытием. Анализ рандомизированных исследований по стентам с лекарственным покрытием показывает, что рестеноз при стентировании поражений любой морфологии не превышает 5-10 %. Однако стоит учитывать, что лекарственные стенты не являются универсальным средством борьбы с рестенозом при всех типах коронарного атеросклероза, а также при всех сопутствующих заболеваниях. Последнее время многие исследователи отмечают дополнительный компонент, влияющий на развитие рестеноза после лекарственного стентирования, неизвестный при использовании голых металлических стентов – местная аллергическая реакция. Однако пока роль аллергической реакции в этиологии рестеноза стентов с лекарственным покрытием недостаточно изучена. Одним из наиболее существенных предикторов рестеноза является наличие у пациентов сахарного диабета. Негативное влияние этого фактора на отдаленный прогноз после эндоваскулярного лечения, даже несмотря на использование лекарственных стентов, подтверждено в многочисленных исследованиях. Имплантация лекарственных стентов при сахарном диабете может сопровождаться развитием рестеноза в 15-20% случаев. Агрессивность атеросклероза у больных сахарным диабетом обусловлена высокой активностью воспалительных процессов. Имплантация стентов у таких больных служит мощным триггером воспалительной активности и выделения факторов гладкомышечной пролиферации. Важную роль в процессах формирования рестеноза играет инсулиноподобный фактор роста (IGF-1) и ассоциированный с беременностью плазменный протеин А (PAPP-A). PAPP-A – фермент, относящийся к семейству матриксных металлопротеиназ, основная функция которого заключается в высвобождении IGF-1 из связи с белком. После повреждения эндопротезом в гладкомышечных клетках сосудов увеличивается экспрессия PAPP-A, и, следовательно, увеличивается количество биодоступного IGF-1. Относительно недавно PAPP-A и IGF-1 были идентифицированы в качестве предикторов рестеноза. Более высокие уровни PAPP-A ассоциировались с повышенной частотой рестенозов и сердечно-сосудистых событий (включая повторную реваскуляризацию, инфаркт миокарда и смерть от сердечно-сосудистых причин) после эндоваскулярных вмешательств (Li X. P., 2008, Szkodzinski J., 2010). Выраженность пролиферативных процессов у больных диабетом может быть настолько интенсивна, что с ними не может справиться даже мощный цитостатический препарат. Подтверждением этому являются работы, где указывается, что частота развития рестеноза у больных с сахарным диабетом при сочетании с другими факторами риска (многососудистое поражение, протяженные стенозы и др.) может достигать 25-30%. Эндоваскулярные вмешательства на аутовенозных шунтах у больных после операции аорткоронарного шунтирования также сопряжены с высоким риском рестеноза. Рестеноз после лекарственного стентирования шунтов носит такой же диффузный характер, как и атеросклероз, предшествующий стентированию, а частота возникновения рестеноза достигает 45-60%. Более того в исследовании DELAYED RISK trial доказано, что процент летальных исходов при использовании непокрытых стентов в шунтах ниже чем при использовании покрытых. Было выявлено, что в стентах с лекарственным покрытием сохранялся высокий риск как рестеноза, так и реокклюзии, даже при отсутствии окклюзирующего поражения шунта до проведения эндоваскулярного лечения. Не до конца изучена зависимость рестеноза от локализации стеноза. В частности известно, что устьевое поражение огибающей артерии даже при использовании лекарственных стентов является независимым предиктором развития рестеноза. Выраженность пролиферативных процессов при такой локализации атеросклероза обусловлена особенностью анатомии и выраженной турбулентности кровотока в устье огибающей артерии.

Таким образом, выраженную активность пролиферации при некоторых формах коронарного атеросклероза (устьевое поражение огибающей артерии, аортокоронарные шунты), при сопутствующих заболеваниях (сахарный диабет), при перечисленных дефектах имплантации стентов (перерастяжение стента, перелом его ребер, неполное раскрытие) не возможно эффективно блокировать с помощью имплантации стентов с лекарственным покрытием. Выраженность развития рестеноза при этих морфологических и клинических особенностях остается высокой. В случае же стентирования аортокоронарных шунтов лекарственными стентами риск рестеноза даже выше чем при стентировании непокрытыми стентами. Главный недостаток стентов с лекарственным покрытием, лимитирующий их отдаленную клиническую эффективность, - локальная воспалительная и аллергическая реакции, которые могут в значительной степени подавить антипролиферативный эффект лекарственного покрытия.

В отделении ангиографии выполняются все виды операций по устранению рестеноза в ранее стентированнх артериях, а так же выполняются операции по стентированию аортокоронарных и маммарокоронарных шунтов. За время работы накоплен большой клинический и практический опыт в данном направлении.